LEADER-studie: liraglutide versus placebo

De LEADER-studie liraglutide versus placebo is een van de meest invloedrijke cardiovasculaire uitkomststudies bij type 2 diabetes mellitus. In dit grootschalige gerandomiseerde onderzoek werd liraglutide (Victoza) vergeleken met placebo bij meer dan 9.000 mensen met een hoog cardiovasculair risico. De studie beantwoordde de vraag of liraglutide niet alleen de bloedsuiker verlaagt, maar ook het risico op ernstige hart- en vaatgebeurtenissen vermindert. De resultaten, gepubliceerd in het New England Journal of Medicine in 2016, hebben de behandelrichtlijnen voor type 2 diabetes wereldwijd beïnvloed.

Wat is de LEADER-studie en waarom is deze opgezet?

De LEADER-studie is een internationale gerandomiseerde studie opgezet om cardiovasculaire veiligheid van liraglutide bij type 2 diabetes met hoog cardiovasculair risico aan te tonen, mede op verzoek van de FDA. Meer dan 9.000 deelnemers werden gevolgd gedurende gemiddeld 3,8 jaar.

De LEADER-studie (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) is een grote internationale gerandomiseerde gecontroleerde studie die is opgezet om te onderzoeken of liraglutide cardiovasculaire veiligheid biedt bij mensen met type 2 diabetes mellitus en een hoog cardiovasculair risico.

Liraglutide is een glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptoragonist die de insulineafgifte stimuleert op een glucoseafhankelijke manier, de glucagonafgifte remt en de maaglediging vertraagt.^[3][4] De LEADER-studie onderzocht liraglutide in de diabetesdoseringen van 0,6 tot 1,8 mg (het geneesmiddel Victoza), niet de hogere dosering van 3,0 mg die voor gewichtsbehandeling wordt gebruikt (Saxenda).^[1][2]

De aanleiding voor dit onderzoek was mede gelegen in een expliciete eis van de Amerikaanse FDA (2008) dat nieuwe bloedsuikerverlagende middelen cardiovasculaire veiligheid moeten aantonen in een dedicated uitkomststudie. In Europa beoordeelt het EMA/CHMP cardiovasculaire veiligheid als integraal onderdeel van de regulatoire beoordeling, maar een verplichting tot een afzonderlijke cardiovasculaire uitkomststudie voor elk middel geldt niet universeel. Vóór de LEADER-studie was het cardiovasculaire profiel van liraglutide op de lange termijn bij mensen met een verhoogd hartrisico nog niet vastgesteld.

De studie includeerde meer dan 9.000 deelnemers in meer dan 30 landen, met een gemiddelde follow-upduur van ongeveer 3,8 jaar. Deelnemers hadden type 2 diabetes mellitus en waren 50 jaar of ouder met een bestaande cardiovasculaire aandoening, of 60 jaar of ouder met ten minste één cardiovasculaire risicofactor.^[1][2] De resultaten zijn gepubliceerd in het New England Journal of Medicine in 2016 (Marso SP et al.) en zijn opgenomen in de productinformatie van Victoza, zoals vastgelegd in de SmPC via de CBG-geneesmiddeleninformatiebank en het EMA EPAR.

Hoe werd liraglutide vergeleken met placebo in het onderzoek?

Deelnemers werden 1 op 1 gerandomiseerd naar liraglutide (opgetitreerd tot maximaal 1,8 mg per dag) of identieke placebo, bovenop standaardbehandeling. Het primaire eindpunt was tijd tot eerste majeur cardiovasculair event (MACE).

In de LEADER-studie werden deelnemers gerandomiseerd in een verhouding van 1 op 1 naar liraglutide subcutaan eenmaal daags of naar een identiek uitziende placebo-injectie, bovenop hun bestaande standaardbehandeling voor type 2 diabetes mellitus en cardiovasculaire risicofactoren.

De startdosis van liraglutide was 0,6 mg per dag, opgehoogd naar 1,2 mg en vervolgens naar de maximale dosis van 1,8 mg per dag, afhankelijk van de verdraagbaarheid.^[1][2] Beide groepen mochten aanvullende bloedsuikerverlagende middelen gebruiken, met uitzondering van andere GLP-1 receptoragonisten. De behandeling van bloeddruk, cholesterol en andere risicofactoren werd in beide groepen gelijkwaardig voortgezet, zodat het effect van liraglutide zelf zo zuiver mogelijk kon worden gemeten.

Het primaire eindpunt was de tijd tot het eerste optreden van een majeur cardiovasculair event (MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct of niet-fataal beroerte. Dit samengestelde eindpunt is een internationaal erkende maatstaf voor cardiovasculaire uitkomststudies bij diabetes. De studie was opgezet als een non-inferioriteitsonderzoek, met als aanvullende vraag of liraglutide superieur zou zijn aan placebo. De randomisatie en blindering waren zorgvuldig uitgevoerd om vertekening te minimaliseren, en de analyses werden uitgevoerd op basis van de intention-to-treat populatie. Deze studiedetails zijn beschreven in de primaire publicatie (Marso SP et al., NEJM 2016) en het bijbehorende studiesupplement.

Welke bijwerkingen kwamen vaker voor bij liraglutide dan bij placebo?

Gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid, diarree en braken kwamen significant vaker voor bij liraglutide. Ook galblaasaandoeningen en een lichte hartfrequentiestijging werden vaker gezien dan bij placebo.

Gastro-intestinale bijwerkingen kwamen in de LEADER-studie significant vaker voor bij deelnemers die liraglutide gebruikten dan bij de placebogroep, wat overeenkomt met het bekende bijwerkingenprofiel van GLP-1 receptoragonisten zoals beschreven in de SmPC van Victoza (CBG-geneesmiddeleninformatiebank, rubrieken 4.4 en 4.8).

De meest gerapporteerde bijwerkingen in de liraglutidegroep waren:

• Misselijkheid (nausea): de meest voorkomende klacht, vooral in de eerste weken van de behandeling

• Diarree en braken: eveneens vaker gemeld dan bij placebo

• Verminderde eetlust: een verwacht farmacologisch effect van GLP-1 receptoragonisten

Galblaas- en galwegaandoeningen, waaronder galstenen (cholelithiasis) en galblaasontstekingen (cholecystitis), kwamen vaker voor bij deelnemers in de liraglutidegroep dan bij placebo.^[8][3] Dit is ook opgenomen in de SmPC van Victoza als aandachtspunt.

Een lichte stijging van de hartfrequentie is een bekende bevinding bij gebruik van liraglutide en wordt eveneens vermeld in de SmPC.^[3][4]

Acute pancreatitis werd in beide groepen gerapporteerd, maar het verschil tussen liraglutide en placebo was niet statistisch significant.^[7][1] De SmPC vermeldt dat acute pancreatitis is gemeld, inclusief postmarketingmeldingen van necrotiserende pancreatitis en gevallen met fatale afloop.^[3][9] Deelnemers met een voorgeschiedenis van pancreatitis waren uitgesloten van de studie.

Hypoglykemie (te lage bloedsuiker, in Nederland uitgedrukt als een bloedglucose onder de 4,0 mmol/L) trad vaker op bij deelnemers die ook sulfonylureumderivaten of insuline gebruikten, ongeacht de studiebehandeling. Reacties op de injectieplaats kwamen voor, maar waren over het algemeen mild.

Bij plotselinge, hevige of aanhoudende buikpijn, al dan niet gepaard met braken, dient in Nederland direct medische hulp te worden gezocht: buiten kantooruren via de huisartsenpost, en bij levensbedreigende klachten via 112. In Nederland kunnen bijwerkingen van liraglutide worden gemeld bij Bijwerkingencentrum Lareb, zodat de veiligheidsbewaking na markttoelating wordt voortgezet.

Wat zijn de belangrijkste uitkomsten voor hart en bloedvaten?

Liraglutide verminderde het samengestelde MACE-eindpunt significant (hazard ratio 0,87) en cardiovasculair overlijden afzonderlijk (hazard ratio 0,78) ten opzichte van placebo. Ook totale sterfte en nefropathie-uitkomsten waren gunstig.

Liraglutide verminderde in de LEADER-studie het risico op het primaire samengestelde cardiovasculaire eindpunt significant ten opzichte van placebo: 13,0% van de deelnemers in de liraglutidegroep bereikte dit eindpunt, vergeleken met 14,9% in de placebogroep, wat overeenkomt met een hazard ratio van 0,87 (95%-betrouwbaarheidsinterval 0,78 tot 0,97).^[1][2]

Dit resultaat toonde zowel non-inferioriteit als superioriteit van liraglutide ten opzichte van placebo aan voor het voorkomen van het samengestelde 3-punts MACE-eindpunt binnen de onderzochte populatie. Superioriteit is uitsluitend aangetoond voor dit samengestelde eindpunt bij mensen met type 2 diabetes mellitus en een hoog cardiovasculair risico; de bevindingen zijn niet zonder meer van toepassing op alle mensen met diabetes.

Afzonderlijk was het risico op cardiovasculair overlijden significant lager in de liraglutidegroep (hazard ratio 0,78; 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,66 tot 0,93).^[1][2] Het risico op niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal beroerte toonde een numerieke reductie, maar bereikte geen statistische significantie als afzonderlijk eindpunt.

De totale sterfte (alle oorzaken) was eveneens lager in de liraglutidegroep (hazard ratio 0,85; 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,74 tot 0,97, zoals gerapporteerd in Marso SP et al.^[1][2], NEJM 2016). Nierfunctie-uitkomsten lieten ook een gunstig signaal zien voor de samengestelde nefropathie-uitkomst (hazard ratio 0,78; 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,67 tot 0,92), met name voor de ontwikkeling of verslechtering van nefropathie.^[6]

De Europese productinformatie van Victoza (liraglutide), zoals gepubliceerd via de CBG-geneesmiddeleninformatiebank en het EMA EPAR, verwijst naar deze cardiovasculaire uitkomstdata. In Nederland bepalen de behandelend arts en de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2, samen met de individuele patiënt, of liraglutide een passende behandeloptie is. Bij vragen over de eigen behandeling is de eigen huisarts het eerste aanspreekpunt.

Frequently Asked Questions