Leververvetting door medicijnen: oorzaken en aanpak

Leververvetting medicijnen is een onderschat maar klinisch relevant verband: verschillende veelgebruikte geneesmiddelen kunnen vetophoping in de lever veroorzaken of verergeren. Denk aan corticosteroïden, methotrexaat, tamoxifen en bepaalde antipsychotica. Leververvetting (steatosis hepatis) verloopt vaak zonder klachten, maar kan bij voortschrijdende schade leiden tot leverontsteking, fibrose en cirrose. In dit artikel leest u welke medicijnen risico geven, hoe de aandoening wordt vastgesteld, wat de behandelopties zijn en wanneer u een arts moet raadplegen.

Wat is leververvetting en hoe ontstaat het?

Leververvetting ontstaat wanneer meer dan vijf procent van de levercellen vetdruppels bevatten, vaak door overgewicht, alcoholgebruik of geneesmiddelen. Zonder behandeling kan het overgaan in leverontsteking, fibrose of cirrose.

Leververvetting (steatosis hepatis) ontstaat wanneer meer dan vijf procent van de levercellen vetdruppels bevatten, wat de normale leverfunctie geleidelijk kan verstoren.^[17] De lever speelt een centrale rol in de stofwisseling van vetten, koolhydraten en eiwitten. Wanneer de aanvoer van vetzuren de verwerkingscapaciteit van de lever overstijgt, of wanneer de afvoer van vet via lipoproteïnen tekortschiet, slaat de lever vet op in de levercellen.

Er worden twee hoofdvormen onderscheiden:

• Alcoholische leververvetting (ALD): veroorzaakt door overmatig alcoholgebruik, waarbij alcohol de vetverbranding in de lever remt en de vetopslag bevordert.

• Niet-alcoholische leververvetting (MASLD, voorheen NAFLD): geassocieerd met overgewicht, insulineresistentie, diabetes type 2 en het metabool syndroom.^[13] Wanneer er ook leverontsteking aanwezig is, spreekt men van MASH (voorheen NASH). In veel Nederlandstalige bronnen en in de dagelijkse praktijk in Nederland worden de termen NAFLD en NASH nog veelvuldig gebruikt; MASLD en MASH zijn de nieuwere, internationaal afgesproken benamingen.

In een vroeg stadium veroorzaakt leververvetting zelden klachten. Sommige mensen ervaren een vaag gevoel van druk of vermoeidheid in de rechterbovenbuik. Zonder aanpassing van de onderliggende oorzaak kan leververvetting overgaan in leverontsteking (steatohepatitis), fibrose en uiteindelijk cirrose. Vroegtijdige herkenning is daarom van belang. Geneesmiddelen vormen een minder vaak genoemde, maar klinisch relevante oorzaak van leververvetting die bij de diagnostiek altijd moet worden meegewogen.

Welke medicijnen kunnen leververvetting veroorzaken of verergeren?

Corticosteroïden, methotrexaat, tamoxifen, valproïnezuur, amiodaron en antipsychotica zoals olanzapine zijn bekende veroorzakers van leververvetting. Het risico hangt af van dosis, behandelingsduur en individuele risicofactoren.

Verschillende geneesmiddelen kunnen leververvetting veroorzaken of een bestaande leververvetting verergeren, een aandoening die ook wel drug-induced hepatic steatosis wordt genoemd. Het mechanisme verschilt per geneesmiddel: sommige middelen remmen de mitochondriale vetzuuroxidatie, andere verstoren de export van triglyceriden uit de lever of bevorderen insulineresistentie.

Bekende geneesmiddelen die in verband worden gebracht met leververvetting zijn onder andere:

• Corticosteroïden (zoals prednison): bevorderen vetopslag in de lever via insulineresistentie en verhoogde vetzuuraanvoer.^[10][14]

• Methotrexaat: kan bij langdurig gebruik fibrose en steatose veroorzaken, met name bij bestaande risicofactoren zoals overgewicht of alcoholgebruik.^[4]

• Tamoxifen: een anti-oestrogeen dat bij borstkankerpatiënten leververvetting en steatohepatitis kan induceren.^[2][24]

• Valproïnezuur: een anti-epilepticum dat de mitochondriale vetzuuroxidatie remt.^[5][18]

• Amiodaron: een antiaritmicum dat fosfolipiden in de lever ophoopt en steatohepatitis kan veroorzaken.

• Antiretrovirale middelen: met name oudere nucleoside-analogen (NRTI's) zoals stavudine, didanosine en zidovudine kunnen mitochondriale schade veroorzaken met secundaire leververvetting. In huidige Nederlandse behandelregimes worden deze middelen nog zelden voorgeschreven; het risico is bij modernere NRTI's aanzienlijk lager.

• Sommige antipsychotica en antidepressiva: middelen met een uitgesproken metabool profiel, zoals olanzapine, clozapine en quetiapine (antipsychotica) of mirtazapine (antidepressivum), kunnen gewichtstoename en insulineresistentie bevorderen, wat indirect leververvetting in de hand werkt. Deze lijst is niet uitputtend.

De productinformatie (SmPC) van elk afzonderlijk geneesmiddel, raadpleegbaar via de CBG Geneesmiddeleninformatiebank, en de monografieën in het Farmacotherapeutisch Kompas geven per middel gedetailleerde informatie over levergerelateerde bijwerkingen en aanbevolen monitoring.

Het optreden van leververvetting is afhankelijk van de dosis, de behandelingsduur en individuele risicofactoren. Patiënten mogen nooit zelfstandig een geneesmiddel staken zonder overleg met hun arts of apotheker.

Hoe wordt medicijn-gerelateerde leververvetting vastgesteld?

Diagnose berust op medicatieanamnese, leverenzymen, FIB-4-score en echografie van de bovenbuik. Normale transaminasen sluiten leververvetting niet uit.

Medicijn-gerelateerde leververvetting wordt vastgesteld door een combinatie van anamnese, laboratoriumonderzoek en beeldvorming, waarbij het tijdsverband tussen het starten van een geneesmiddel en de leverafwijkingen een cruciale aanwijzing vormt. De huisarts zal bij verdenking op leververvetting eerst een uitgebreide medicatieanamnese afnemen, inclusief gebruik van vrij verkrijgbare middelen, supplementen en kruidenpreparaten.

Laboratoriumonderzoek omvat doorgaans:

• Leverenzymen: ALAT, ASAT, gamma-GT en alkalische fosfatase

• Bilirubine en albumine als maat voor de leverfunctie

• Nuchtere glucose en HbA1c om glykemische regulatie te beoordelen, conform gangbaar beleid in de Nederlandse huisartsenpraktijk

• Lipidenprofiel om metabole risicofactoren in kaart te brengen

Belangrijk aandachtspunt: bij leververvetting, ook bij MASLD, kunnen de transaminasen (ALAT, ASAT) normaal of slechts licht verhoogd zijn. Een normaal enzympatroon sluit leververvetting dus niet uit; beeldvorming en risicoscores zijn daarom een onmisbare aanvulling.

Voor risicostratificatie op fibrose wordt in de eerste lijn gebruik gemaakt van de FIB-4-score, berekend op basis van leeftijd, ALAT, ASAT en trombocytenwaarde.^[8] Een lage FIB-4-score maakt gevorderde fibrose onwaarschijnlijk; een verhoogde score is een indicatie voor verdere evaluatie en verwijzing naar de tweede lijn (MDL-arts of hepatoloog), conform de NHG-handreiking voor verhoogde leverenzymen.^[8][9]

Beeldvorming speelt een centrale rol:

• Echografie van de bovenbuik is de meest gebruikte eerste stap en kan vetinfiltratie van de lever aantonen als een verhoogde echogeniciteit.

• Bij twijfel of verdenking op fibrose kan een FibroScan (transiente elastografie) worden ingezet om de leverstijfheid te meten. Dit onderzoek wordt doorgaans aangevraagd door de tweede lijn.

• In geselecteerde gevallen worden MRI of leverbiopsie overwogen voor definitieve stadiëring, eveneens in de tweede lijn.

Het vaststellen van een causaal verband met een specifiek geneesmiddel vereist zorgvuldige beoordeling: verbetering van de leverwaarden na staken van het verdachte middel (dechallenge) en eventueel verslechtering bij hervatten (rechallenge) zijn sterke aanwijzingen. In Nederland kunnen vermoedens van bijwerkingen worden gemeld bij Bijwerkingencentrum Lareb, wat bijdraagt aan bredere signalering van geneesmiddelgerelateerde leverschade.

Behandeling en leefstijladviezen bij leververvetting

De eerste stap is het staken of vervangen van het veroorzakende middel in overleg met de arts, aangevuld met leefstijlmaatregelen zoals gewichtsreductie en een mediterraan voedingspatroon.

De belangrijkste behandelstap bij medicijn-gerelateerde leververvetting is het staken of vervangen van het veroorzakende geneesmiddel, altijd in overleg met de voorschrijvend arts. Dit mag nooit eigenmachtig gebeuren, omdat abrupt stoppen met bepaalde geneesmiddelen (zoals corticosteroïden of anti-epileptica) ernstige gevolgen kan hebben. De arts zal de afweging maken tussen het risico van de leverbijwerking en het therapeutisch belang van het middel. Na aanpassing van de medicatie is het zinvol de leverenzymen na ongeveer acht tot twaalf weken opnieuw te laten controleren om te beoordelen of de waarden verbeteren.

Naast aanpassing van de medicatie zijn leefstijlmaatregelen de hoeksteen van de behandeling van leververvetting, ongeacht de oorzaak:

• Gewichtsreductie: een gewichtsverlies van vijf tot tien procent van het lichaamsgewicht kan de vetinfiltratie van de lever aantoonbaar verminderen.^[22] Dit wordt bereikt via een combinatie van gezonde voeding en meer bewegen.

• Voeding: een mediterraan voedingspatroon, rijk aan groenten, peulvruchten, volkoren granen, vis en olijfolie, en arm aan bewerkte suikers en verzadigd vet, wordt aanbevolen.

• Lichaamsbeweging: minimaal 150 minuten matige lichamelijke activiteit per week, conform de Nederlandse beweegrichtlijnen, heeft een gunstig effect op de leverstofwisseling.^[22][23]

• Alcoholbeperking: ook bij niet-alcoholische leververvetting is het verstandig alcohol te beperken of te vermijden, omdat alcohol de leverschade kan verergeren.

• Optimale instelling van diabetes en dyslipidemie: goede regulatie van bloedglucose en bloedvetten vermindert de metabole belasting van de lever.

Er zijn in Nederland momenteel geen geneesmiddelen specifiek geregistreerd voor de behandeling van leververvetting (MASLD/MASH) als standaardtherapie.^[1] De EMA en het CBG hebben voor deze indicatie tot op heden geen middel centraal of nationaal geautoriseerd voor brede toepassing in de eerste of tweede lijn. Leefstijlinterventie en aanpak van onderliggende risicofactoren blijven daarmee de basis van de behandeling in Nederland.

Wanneer is het verstandig om een arts te raadplegen?

Raadpleeg de huisarts bij aanhoudende vermoeidheid, druk in de rechterbovenbuik of verhoogde leverenzymen. Bel 112 bij verwardheid of bewustzijnsverlies bij een bekende leveraandoening.

Raadpleeg uw eigen huisarts als u een geneesmiddel gebruikt dat in verband wordt gebracht met leververvetting en u klachten ontwikkelt zoals aanhoudende vermoeidheid, een vol of drukkend gevoel in de rechterbovenbuik, of onverklaard gewichtsverlies. Ook als bij routinecontrole verhoogde leverenzymen worden gevonden, is een gesprek met de huisarts aangewezen om de oorzaak te achterhalen en verdere schade te voorkomen.

Bestaat er een bekende leveraandoening, of gebruikt u meerdere geneesmiddelen die de lever kunnen belasten, dan is het verstandig dit proactief te bespreken bij een volgend consult. Uw huisarts of apotheker kan beoordelen of periodieke controle van de leverwaarden zinvol is.

Neem contact op met de huisartsenpost (buiten kantooruren) bij:

• Plotselinge, ernstige pijn in de rechterbovenbuik

• Geelzucht (gele verkleuring van huid of oogwit), zeker in combinatie met ernstige jeuk

• Donkere urine of ontkleurde ontlasting in combinatie met buikklachten

• Hoge koorts met buikpijn

• Snel toenemende buikomvang

• Ongewone neiging tot bloedingen of het snel krijgen van blauwe plekken

Bel 112 bij:

• Verwardheid, extreme sufheid of bewustzijnsverlies bij iemand met een bekende leveraandoening, omdat dit kan wijzen op leverfalen.

Stop nooit eigenmachtig met een voorgeschreven geneesmiddel zonder overleg, ook niet als u vermoedt dat het uw lever belast. Een zorgvuldige afweging door uw arts is altijd noodzakelijk. Bij twijfel over de veiligheid van uw medicatie kunt u ook terecht bij uw apotheker voor een medicatiebeoordeling.

Veelgestelde vragen